ICH Q3D et Validation des Méthodes Analytiques

 

La validation d’une méthode analytique constitue une étape essentielle de la vie de la méthode, car non seulement elle permet de répondre aux exigences réglementaires, mais elle permet également à l’utilisateur d’évaluer la méthode et le risque statistique lié à son usage futur.

 

Pour la détermination des impuretés élémentaires, la directive ICH-Q3D précise simplement que les méthodes analytiques utilisées doivent êtres appropriées et aptes à l’usage auquel elles sont destinées. Ce qui se traduit par une validation de ces méthodes, le but de la validation étant de démontrer que la méthode est appropriée à son utilisation future en routine (concept du « fitness-for-purpose »). Le nombre important de produits et d’éléments impactés par cette directive va entrainer une part prépondérante pour le développement et la validation de méthodes analytiques.

 

Concernant les textes réglementaires : la directive ICH-Q2 (R1),  « Validation of Analytical procedures : Text and Methodology » et le guide de la FDA, « Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics - Guidance for Industry », fournissent des indications, relatives à l’aptitude d’une méthode, liées à l’étape de validation (l'exactitude, la précision, la linéarité, la spécificité, etc.), mais ils ne fournissent pas de cadre permettant à l’utilisateur de comprendre et de contrôler de manière fiable les différentes sources de variabilité.

 

Cycle de vie de la méthode - Performances attendues de la méthode

 

A l’heure actuelle une méthode analytique, considérée à juste titre comme un processus à part entière, s’inscrit parfaitement dans le concept de cycle de vie, dont la finalité est l’alignement de manière globale de la variabilité de la méthode avec les exigences sur le produit à tester en améliorant la fiabilité de la méthode par la compréhension, la réduction et le contrôle des sources de variabilité.

 

Cette notion de cycle de vie appliquée aux méthodes analytiques est bien prise en compte par l’USP avec la révision du chapitre <1225> « Validation of Compendial Procedures » publiée le 26 février dernier dans le Pharmacopeial Forum - PF 42 (2), pour intégrer une nouvelle section sur la gestion du cycle de vie des méthodes analytiques. Cette révision a également pour but de mieux aligner le concept de validation avec la nouvelle version de juillet 2015 du guide de la FDA « Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics - Guidance for Industry », qui précise que pour toutes méthodes validées, il est nécessaire de réaliser un suivi de l’adéquation de la méthode avec son usage prévu et cela tout au long de son cycle de vie.

 

Les étapes clés du cycle de vie d’une méthode analytique (Sélection, Développement, Validation et Stratégie de contrôle/Routine) peuvent êtres déclinées selon l’approche « Quality by Design » (QbD) déjà utilisée dans le cadre de l’amélioration de la robustesse des procédés de fabrication (ICH - Q8 (R2)). L’approche QbD, qui assure la qualité du produit en définissant des caractéristiques de performances scientifiques en réponse à des objectifs spécifiques, peut donc être tout à fait appliquée au processus analytique dans le cadre du cycle de vie des méthodes analytiques.

 

Un élément fondamental de la gestion du cycle de vie des procédures analytiques est d'avoir un objectif prédéfini qui stipule les exigences de performance pour la méthode analytique. Ces exigences sont déclinées selon le concept (de plus en plus utilisé) des « performances attendues de la méthode » ou « analytical Target Profil » (ATP). Ce profil est le pendant du « Quality Target Product profil » décrit dans l’ICH Q8, il définit les performances attendues pour la mesure d’un paramètre donné. L'ATP peut être utilisé pour piloter toutes les activités du cycle de vie analytique : le développement de la méthode, la qualification de la méthode et la vérification continue des performances de la méthode y compris le « change control ». Les critères définis dans l'ATP se réfèrent aux données de qualité sur le résultat analytique, à savoir, l’exactitude et l'incertitude de mesure, qui prennent en compte toutes les sources de variabilité, y compris la fidélité.

 

Détermination des impuretés élémentaires - Textes des Pharmacopées

 

Au niveau des Etats-Unis, le chapitre USP <233> « Elemental Impurities – Procedures », décrit deux procédures correspondant à deux méthodes spectrales l’ICP-AES et l’ICP-MS, avec les critères d’aptitude assortis. Cependant le texte précise que si les procédures pharmacopée ne répondent pas aux besoins spécifiques, des procédures alternatives pour la recherche d’impuretés élémentaires peuvent être utilisées, elle doivent être validées et répondre aux critères d’acceptation décrits pour les paramètres suivants : exactitude, répétabilité, fidélité intermédiaire, spécificité et domaine de mesure. Ainsi toute procédure d'analyse qui a été démontrée être capable de générer des données qui sont conformes aux exigences établies dans le chapitre <233> est considérée comme acceptable. Cette considération est essentielle, car parmi les méthodes de spectroscopies atomiques, les deux méthodes citées d’émission atomique en plasma argon, même si elles occupent une place importante, ne sont pas les seules méthodes au service de la détermination des impuretés élémentaires. D’autres modes d’atomisation, de détection, d’introduction d’échantillons,... peuvent s’avérer plus adaptés en fonction des éléments considérés, des matrices en question, du niveau de sensibilité ou du contexte de contrôle.

 

Concernant la Pharmacopée Européenne, dans sa déclinaison de la directive ICH Q3D, elle décrit les exigences de validation dans le chapitre 2.4.20 « Dosage des résidus de catalyseurs ou de réactifs métalliques » (chapitre en attente de révision pour aligner son titre avec la directive ICH Q3D - publication prévue dans le Ph. Eur. Suppl. 9.3 - implémentation au 1er janvier 2018). Contrairement à l’USP<233>, ce chapitre ne décrit aucune technique instrumentale, mais laisse le choix de la méthode à utiliser en précisant à juste titre que ce choix est : « fonction de la matrice de l‘échantillon, des caractéristiques du métal ou des métaux visés et des limites spécifiées ». A propos des exigences de validation, on retrouve les paramètres classiques à étudier et les critères d’acceptations assortis sont identiques à ceux décrits dans l’USP <233>.

 

Méthodologies de validation – outils statistiques

 

 

Les travaux d’une commission de la Société Française des Sciences et Techniques Pharmaceutiques (SFSTP) : « Harmonization of stratégies for the validation of quantitative analytical procedures » [1-4], présentent une stratégie de validation basée sur le profil d’exactitude et sur le concept de l’erreur totale de mesure (erreur systématique + erreur aléatoire), dont toutes les sources sont évaluées simultanément, pour un niveau de risque préalablement établi, afin de construire un intervalle de tolérance à comparer avec des limites d’acceptabilité établies a priori en fonction des performances attendues de la méthode ou « analytical Target Profil ». Cette nouvelle approche pour la validation, qui ne se borne pas à l’estimation de la fidélité et de la justesse de la méthode, mais permet d’évaluer le risque statistique lié à son utilisation (exprimé notamment avec l’estimation de l’incertitude de mesure associée au résultat) et qui est en phase avec le concept de « fitness-for-purpose » est tout à fait adaptée aux méthodes analytiques mises en œuvres pour la détermination des niveaux d’impuretés élémentaires pour comparaison à des concentrations limites.

 

Le nouveau chapitre USP <1210> « Statistical Tools for Procedure Validation » proposé comme un chapitre d’accompagnement du chapitre <1225> « Validation of Compendial Procedures » reprend cette notion d’intervalle prévisionnel de tolérance et va même plus loin en proposant d’estimer l’intervalle de prédiction dans le cas des méthodes destinées à être inscrite dans la pharmacopée. Bien que le plan de validation proposé dans ce texte ne soit pas adapté à l’analyse de traces, il montre bien l’intérêt des autorités internationales pour la notion de tolérance sur le résultat et confirme le bien-fondé de la démarche initiée par la SFSTP.

 

Le guide de validation des méthodes d’analyse « Labo-Stat » [5] écrit par Max Feinberg constitue un document pédagogique très complet sur l’application pratique de la stratégie de validation fondée sur le profil d’exactitude. Avec l’aide de cet ouvrage, il devient aisé pour l’analyste, qui n’est pas forcément statisticien à la base, de mettre en œuvre une validation et d’en interpréter les résultats.

 

Pour une mise en œuvre facilité et sûre d’une validation de méthode analytique, il existe également des logiciels, tel NeoLiCy®, dont la finalité est d’aborder tout les aspects de l’évaluation statistique au cours du cycle de vie d’une méthode analytique. La version 1 de NeoLiCy® traite spécifiquement de l’évaluation statistique lors de la validation des méthodes analytiques. Il est développé à partir des directives et recommandations internationales concernant l'évaluation statistique des méthodes analytiques. Il est basé sur les recommandations de l'ICH sur la validation des méthodes d'analyse (ICH Q2 (R1), sur l’approche « Quality by Design » (ICH Q8)…, de l’EMA, de la FDA, de l’USP, des directives du Parlement européen et des normes ISO relatives au sujet. Ce logiciel est conforme FDA 21CFR 11 ou EU GMP Annexe 11.

 

 

Références

 

[1] Hubert P., Nguyen-Huu J.J., Boulanger B. et al. Harmonization of stratégies for the validation of quantitative analytical procedures. A SFSTP proposal - part I. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 36 (2004) 579-586.

[2] Hubert P., Nguyen-Huu J.J., Boulanger B. et al. Harmonization of stratégies for the validation of quantitative analytical procedures. A SFSTP proposal - part II. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 45 (2007) 70-81.

[3] Hubert P., Nguyen-Huu J.J., Boulanger B. et al. Harmonization of stratégies for the validation of quantitative analytical procedures. A SFSTP proposal - part III. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 45 (2007) 82-96.

[4] Hubert P., Nguyen-Huu J.J., Boulanger B. et al. Harmonization of strategies for the validation of quantitative analytical procedures. A SFSTP proposal part IV. Examples of application. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 48 (2008) 760-771.

[5] Feinberg M., Labo-Stat, Guide de validation des méthodes d’analyse (2012).

Edition Lavoisier.